Zelluläre Seneszenz gezielt bekämpfen für ein längeres Leben und gesünderes Altern

Einführung

Mit zunehmendem Alter hat das Streben nach Langlebigkeit und verbesserter Lebensqualität Wissenschaftler dazu veranlasst, innovative Strategien zu erforschen, die auf die zelluläre Seneszenz abzielen, einen Prozess, der eng mit dem Altern und altersbedingten Krankheiten verknüpft ist. In diesem Blog werden wir uns mit dem faszinierenden Bereich der zellulären Seneszenz befassen und ihre Arten, Auswirkungen und modernsten Ansätze zur Förderung der Langlebigkeit durch die Bekämpfung seneszenter Zellen diskutieren.

Was ist Seneszenz?

Die zelluläre Seneszenz ist vergleichbar mit einer biologischen Dämmerzone, in der Zellen in einen zombieartigen Zustand geraten, ihre Teilung einstellen und ihre normalen Funktionen verlieren (1). Dieses Phänomen ist eng mit dem Altern und der Entstehung altersbedingter Krankheiten verbunden.

Es gibt zwei Hauptkategorien der Zellalterung:

1. Replikative Seneszenz : Diese wird durch die begrenzte Anzahl von Teilungen einer Zelle ausgelöst. Bei jeder Zellreplikation werden die Schutzkappen an den Enden der Chromosomen, die sogenannten Telomere, kürzer (Abbildung 1). Wenn diese Telomere kritisch kurz werden, altert die Zelle und kann sich nicht mehr teilen.

   

   Abbildung 1: Vereinfachtes Diagramm der Telomere, der schützenden „Kappen“ der Chromosomen. Mit zunehmendem Alter werden diese Kappen immer kürzer, was schließlich zur Seneszenz führt.

2. Stressbedingte Seneszenz: Zellen können auch aufgrund verschiedener Stressfaktoren wie DNA-Schäden, oxidativem Stress oder Entzündungen in die Seneszenz eintreten. Diese Stressfaktoren aktivieren Signalwege, die zum Stopp der Zellteilung und zur Entwicklung eines seneszenten Phänotyps führen.

Seneszente Zellen sind nicht einfach nur inaktiv; sie können aktiv zur Alterung und zu altersbedingten Krankheiten beitragen. Sie scheiden Moleküle aus, die als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bezeichnet werden und Entzündungen und Gewebefunktionsstörungen fördern (2). Diese chronische Entzündung kann zur Entwicklung verschiedener altersbedingter Krankheiten beitragen, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und mehr.

Wie können wir seneszente Zellen gezielt ansprechen, um gesünder zu altern?

Sirtuin-aktivierende Verbindungen (STACs)

STACs sind eine Klasse von Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie Sirtuine aktivieren, eine Gruppe von Enzymen, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung verschiedener zellulärer Prozesse spielen, darunter Alterung und Langlebigkeit. Sirtuine sind ein Protein-Deacetylase-Enzym, das Acetylgruppen von anderen Proteinen entfernt und so deren Aktivität und Funktion beeinflusst. Sie sind an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt, darunter DNA-Reparatur, Stoffwechsel, Stressreaktion und Zellüberleben (4).

Sirtuine werden mit Langlebigkeit und Gesundheitsspanne in Verbindung gebracht, da sie zelluläre Prozesse regulieren können, die sich auf das Altern auswirken. Die Aktivierung von Sirtuinen steht in Zusammenhang mit einer verbesserten Mitochondrienfunktion, verbesserten DNA-Reparaturmechanismen und erhöhter Stressresistenz, die alle zu einem gesünderen Altern beitragen (5).

Mehrere Verbindungen und Nahrungsergänzungsmittel für ein langes Leben wurden als potenzielle Sirtuin-Aktivatoren identifiziert, darunter:

1. Resveratrol kommt in Weintrauben, Rotwein und bestimmten Beeren vor. Resveratrol kann außerdem die Auswirkungen einer Kalorienbeschränkung auf die Lebenserwartung nachahmen, indem es die Zellgesundheit fördert und antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist (6).
2. Fisetin ist eine natürliche Verbindung namens Flavonoid, die in verschiedenen Pflanzenquellen vorkommt. Fisetin kommt häufig in Obst, Gemüse und Kräutern vor. Es hat entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften, die zur Zellgesundheit beitragen und die DNA-Reparatur fördern (7).
3. Quercetin ist auch eine natürliche Flavonoidverbindung in verschiedenen Früchten, Gemüsesorten und Nüssen. Quercetin hat krebshemmende, antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften, die die Lebenserwartung verbessern können (8).

Senolytika 

Senolytics sind Medikamente oder Verbindungen, die potenziell seneszente Zellen im Körper gezielt bekämpfen und entfernen (9). Die Ansammlung seneszenter Zellen wird mit verschiedenen altersbedingten Krankheiten und Leiden in Verbindung gebracht, darunter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und mehr (10). Das Konzept hinter Senolytics besteht darin, seneszente Zellen gezielt zu bekämpfen und zu eliminieren, wodurch die Belastung des Körpers durch diese Zellen verringert und potenziell der Beginn altersbedingter Krankheiten verzögert und die Langlebigkeit gefördert wird. Durch die Beseitigung seneszenter Zellen zielen Senolytics darauf ab, die Gewebefunktion zu verbessern, Entzündungen zu reduzieren und die allgemeine Gesundheit und Lebensqualität zu verbessern.

Einige natürlich vorkommende und einige im Labor entwickelte Verbindungen wurden als potenzielle Senolytika untersucht:

1. Dasatinib (und Quercetin) sind zwei Verbindungen, die aufgrund ihres Potenzials als Senolytika, die seneszente Zellen gezielt angreifen und eliminieren, Aufmerksamkeit erregt haben. Dasatinib ist ein Krebsmedikament, das vielversprechende Ergebnisse bei der Beseitigung seneszenter Zellen durch Unterbrechung ihrer Überlebensmechanismen gezeigt hat. Quercetin kann bei Zellen einen programmierten Zelltod auslösen (11,12). Die Kombination dieser beiden Medikamente wurde erstmals als Senolytika eingesetzt.
2. Spermidin ist ein natürlich vorkommendes Polyamin, das in allen lebenden Zellen vorkommt, darunter bei Menschen, Tieren, Pflanzen und Bakterien. Studien legen nahe, dass Spermidin dabei helfen kann, alternde Zellen zu eliminieren, indem es Autophagie induziert, die beschädigte Zellkomponenten ausräumt. Durch die Verbesserung der zellulären „Reinigungsmechanismen“ kann Spermidin eine wichtige Rolle bei der Entfernung schädlicher alternder Zellen und der Unterstützung der allgemeinen Zellgesundheit spielen (13,14).
3. Navitoclax – Ursprünglich zur Krebsbehandlung entwickelt, hat sich Navitoclax als vielversprechende senolytische Verbindung erwiesen. Navitoclax zielt auf Proteine ​​der BCL-2-Familie ab, die das Überleben und den Tod von Zellen regulieren. Seneszente Zellen weisen häufig erhöhte Werte dieser Proteine ​​auf, die zu ihrem verlängerten Überleben beitragen, und Navitoclax unterbricht diesen Weg, was zur selektiven Eliminierung seneszenter Zellen führt (15).
4. Fisetin – Studien haben gezeigt, dass Fisetin nicht nur ein STAC ist, sondern auch dabei helfen kann, seneszente Zellen bei Mäusen selektiv zu eliminieren (7). Ähnlich wie Navitoclax scheint auch Fisetin zu wirken, indem es die Kommunikations- und Überlebenswege unterbricht, die seneszente Zellen am Leben erhalten.

NAD-Vorläufer

Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) ist ein essentielles Coenzym, das eine entscheidende Rolle bei verschiedenen Prozessen spielt, darunter NAD-Produktion und DNA-Reparatur (16). Im Laufe der Jahre haben NAD-Vorläufer aufgrund ihrer potenziellen Rolle bei der Reduzierung seneszenter Zellen und der Förderung eines gesunden Alterns an Aufmerksamkeit gewonnen. Mit zunehmendem Alter der Zellen sinken die NAD-Werte tendenziell, was zu zellulären Funktionsstörungen und der Ansammlung seneszenter Zellen beiträgt (17). NAD-Vorläufer wie Nicotinamidribosid (NR) und Nicotinamidmononukleotid (NMN) sind Verbindungen, die der Körper in NAD umwandeln kann. Durch die Ergänzung mit NAD-Vorläufern besteht die Idee darin, die NAD-Werte zu steigern und möglicherweise einige der Auswirkungen der Zellalterung, einschließlich der Ansammlung seneszenter Zellen, zu mildern. Forschungsergebnisse legen nahe, dass eine Erhöhung der NAD-Werte durch diese Vorläufer dazu beitragen kann, die Mitochondrienfunktion zu verbessern, DNA-Reparaturmechanismen zu verbessern und die Zellgesundheit zu unterstützen (18). Einige Studien an Tiermodellen haben auch gezeigt, dass die Nahrungsergänzung mit NAD-Vorläufern die Anzahl der seneszenten Zellen verringern und die allgemeine Gesundheitsspanne verbessern kann (18). NAD-Vorläufer sind in mehreren Lebensmitteln enthalten; zu den Lebensmitteln, die NR enthalten, gehören beispielsweise Obst, Gemüse, Fleisch und Milch. Zu den Lebensmitteln, die NMN enthalten, gehören Obst und Gemüse wie Avocados, Brokkoli, Kohl, Edamame und Gurken (19).

Leider kann es schwierig sein, die richtige Menge an NAD-Vorläufern, STACs oder Senolytika allein über die Ernährung aufzunehmen. Darüber hinaus können die individuellen Reaktionen auf diese Verbindungen je nach Genetik, Stoffwechsel und allgemeinem Gesundheitszustand unterschiedlich ausfallen. Darüber hinaus sind einige der oben genannten Verbindungen nur nach Rücksprache mit einem Arzt oder als Behandlung für bestimmte altersbedingte Krankheiten erhältlich. Hier kommen hochwertige Nahrungsergänzungsmittel ins Spiel. Nahrungsergänzungsmittel, die kontrollierte und standardisierte Dosen von NAD-Vorläufern, STACs oder Senolytika liefern, gewährleisten konsistente und potenziell wirksamere Ergebnisse. MASI bietet hochwertige Premium-Nahrungsergänzungsmittel mit Resveratrol , NMN , Spermidin und Fisetin , mit denen Sie die Seneszenzgrade in Ihrem Körper kontrollieren können.

Abschluss

Um die Lebenserwartung zu erhöhen und altersbedingte Probleme zu bekämpfen, hat sich gezeigt, dass die Bekämpfung der zellulären Seneszenz enormes Potenzial birgt. Der komplexe Prozess der Seneszenz, sei es aufgrund von Replikationsgrenzen oder Stressfaktoren, trägt erheblich zur Alterung und damit verbundenen Beschwerden bei. Es haben sich vielversprechende Ansätze ergeben, wie die Verwendung von STACs, Senolytica oder NAD-Vorläufern zur Beseitigung oder Verjüngung seneszenter Zellen. Erwägen Sie die Einnahme der Premium-Nahrungsergänzungsmittel von MASI, um Ihren Weg zu einem gesünderen Altern selbst in die Hand zu nehmen.

Biografie des Autors

Dieser Artikel wurde von Dr. Sarah King (PhD) verfasst. Dr. King ist eine Langlebigkeitsforscherin, die sich während ihrer Promotion auf Molekular- und Zellbiologie spezialisiert hat, insbesondere auf Zellalterung und Zellschicksal im Zusammenhang mit NAD-Signalisierung. Sie ist außerdem leitende medizinische Autorin für Co-Labb. 

Verweise

1. McHugh D, Gil J. Seneszenz und Altern: Ursachen, Folgen und therapeutische Ansätze. J Cell Biol. 2018 Jan 2;217(1):65–77.
2. Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. Der mit Seneszenz verbundene sekretorische Phänotyp: Die dunkle Seite der Tumorunterdrückung. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2010 Jan 1;5(1):99–118.
3. Nousis L, Kanavaros P, Barbouti A. Durch oxidativen Stress verursachte zelluläre Seneszenz: Ist labiles Eisen das Bindeglied? Antioxidantien. 10. Juni 2023;12(6):1250.
4. Bononi G, Citi V, Lapillo M, Martelli A, Poli G, Tuccinardi T, et al. Sirtuin 1-aktivierende Verbindungen: Entdeckung einer Klasse von Thiazol-basierten Derivaten. Molecules. 2022 Okt 3;27(19):6535.
5. Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuine, ein vielversprechendes Ziel zur Verlangsamung des Alterungsprozesses. Biogerontologie. 2017 Aug;18(4):447–76.
6. Meng T, Xiao D, Muhammed A, Deng J, Chen L, He J. Entzündungshemmende Wirkung und Mechanismen von Resveratrol. Moleküle. 2021 Jan 5;26(1):229.
7. Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M, et al. Fisetin ist ein Senotherapeutikum, das Gesundheit und Lebensdauer verlängert. EBioMedicine. 2018 Okt;36:18–28.
8. Cui Z, Zhao X, Amevor FK, Du X, Wang Y, Li D, et al. Therapeutische Anwendung von Quercetin bei altersbedingten Erkrankungen: SIRT1 als potenzieller Mechanismus. Front Immunol. 22. Juli 2022;13:943321.
9. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: von der Entdeckung zur Übersetzung. J Intern Med. 2020 Nov;288(5):518–36.
10. Zhang L, Pitcher LE, Yousefzadeh MJ, Niedernhofer LJ, Robbins PD, Zhu Y. Zelluläre Seneszenz: ein wichtiges therapeutisches Ziel bei Alterung und Krankheiten. J Clin Invest. 2022 Aug 1;132(15):e158450.
11. Kim SG, Sung JY, Kim JR, Choi HC. Quercetin-induzierte Apoptose verbessert die Seneszenz von vaskulären glatten Muskelzellen durch den AMP-aktivierten Proteinkinase-Signalweg. Korean J Physiol Pharmacol. 2020;24(1):69.
12. Saccon TD, Nagpal R, Yadav H, Cavalcante MB, Nunes AD de C, Schneider A, et al. Senolytic Kombination von Dasatinib und Quercetin lindert intestinale Seneszenz und Entzündungen und moduliert das Darmmikrobiom bei gealterten Mäusen. Anderson RM, Herausgeber. J Gerontol Ser A. 13. Oktober 2021;76(11):1895–905.
13. De Cabo R, Navas P. Spermidin zur Rettung des alternden Herzens. Nat Med. 2016 Dez;22(12):1389–90.
14. Ghosh I, Sankhe R, Mudgal J, Arora D, Nampoothiri M. Spermidin, ein Autophagie-Induktor, als therapeutische Strategie bei neurologischen Störungen. Neuropeptide. 2020 Okt;83:102083.
15. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, Dai HM, Pirtskhalava T, Giorgadze N, et al. Identifizierung eines neuen senolytischen Agens, Navitoclax, das auf die Bcl-2-Familie antiapoptotischer Faktoren abzielt. Alternde Zelle. 15:428–35.
16. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+-Stoffwechsel und seine Rolle bei zellulären Prozessen während des Alterns. 2021;22:119–41.
17. Covarrubias AJ, Kale A, Perrone R, Lopez-Dominguez JA, Pisco AO, Kasler HG, et al. Seneszente Zellen fördern den NAD+-Abnahme im Gewebe während des Alterns durch die Aktivierung von CD38+-Makrophagen. Nat Metab. 2020 Nov 16;2(11):1265–83.
18. Reiten OK, Wilvang MA, Mitchell SJ, Hu Z, Fang EF. Präklinische und klinische Nachweise von NAD+-Vorläufern bei Gesundheit, Krankheit und Alterung. Mech Ageing Dev. 2021 Okt;199:111567.
19. Poljsak B, Kovač V, Milisav I. Empfehlungen für einen gesunden Lebensstil: Sind die positiven Effekte auf die NAD+-Menge auf zellulärer Ebene zurückzuführen? Myers JN, Herausgeber. Oxid Med Cell Longev. 12. Dezember 2020;2020:1–12.
20. Palmer RD, Elnashar MM, Vaccarezza M. Vorläufervergleiche für die Hochregulierung von Nicotinamidadenindinukleotid. Neue Ansätze für besseres Altern. AGING Med. 2021 Sep;4(3):214–20.